ILD治療：Nintedanib (Ofev) 三部曲
Nintedanib的商品名稱Ofev，自2016年通過美國FDA核准 [1]，2017年03月01日通過健保給付，申請條件為確診特發性肺纖維化 (IPF)者，其用力肺活量 (FVC)在50-80%之間。
劑量為150mg Q12H (一天最大劑量就是300mg)，針對腎功能差患者不需劑量調整，不過其實CrCl < 30和ESRD者尚無相關研究。
肝功能差者則忌用 (Child-Pugh class B-C)，一般使用後前三個月內，每個月要追蹤AST、ALT、bilirubin，之後隔三個月追蹤一次。
如果使用期間AST或ALT上升3-5倍，可考慮停藥一陣子或降低劑量至100mg Q12H；如果超過AST或ALT上升5倍以上，則建議直接停藥。
Ofev最常見的副作用是腹瀉 (62%)，其次是噁心感 (24%)。
作者：張庭嘉
Nintedanib用於特發性肺纖維化(IPF)
2011年刊於NEJM的Nintedanib (當時稱BIBF 1120)，在432位隨機分派的IPF病人當中，150mg Q12H組的病人可見FVC下降幅度減少 (0.06 vs 0.19 L per year)。[2]
2014年百靈佳又在NEJM刊了一篇INPULSIS Trial，前後兩批加總共1066位病人(INPULSIS-1和INPULSIS-2)，歷時52週，使用Nintedanib在兩批人馬中分別可減少每年125.3、93.7 mL FVC下降。 [3]
次分析中可見：療效對於FVC < 70%者尤其明顯。
在後期病人身上同樣有效，但未見改善日常活動或死亡率，其副作用常導致病人無法持續服用下去。
Nintedanib用於硬皮症(SSc)
對於硬皮症的病人，2019年一篇NEJM大型隨機分派的研究 (SENSCIS)顯示使用Nintedanib者較使用安慰劑者，可減緩FVC下降速度 (-52.4 vs -93.3 mL/year)；
其餘關於硬皮症的皮膚症狀、呼吸道症狀和生活品質比較起來皆無改變；
不過針對硬皮症病人ILD使用上，最佳開始治療時機和治療的療程仍未知。
UpToDate是建議前1-2年如果使用免疫抑制劑後仍惡化，可以考慮add-on治療。
Nintedanib用於其他ILD？
最新2019年一篇INBUILD研究，蒐集來自15個國家共663人，在收案前一年內經歷ILD惡化 (未使用nintedanib或pirfenidone)，收案時必需FVC > 45%、DLCO：30-80%。
比起安慰劑組，Nintedanib一樣可以顯著減緩肺功能惡化 (-80.8 mL vs -187.8 mL per year)，是故又增加了Nintedanib的適用範圍。[5]
目前UpToDate上明列適應症包括：
- Chronic fibrosing interstitial lung disease with a progressive phenotype
- Idiopathic pulmonary fibrosis
- Systemic sclerosis-associated interstitial lung disease
針對其他ILD的phenotype (諸如：自體免疫、藥物、sacroidosis、LAM、抽菸相關ILD等)是否適用仍待未來更多研究證實。
後記
台灣健保在2019年12月開始允許Nintedanib用在FVC > 80%的病人身上，註明Nintedanib與Pirfenidone不可同時併用；
並且使用期間肺功能惡化，可續用或更改不同機轉藥物觀察12週，狀況仍無改善，則要停止使用。
不過因為此類anti-fibrotic agents都是減緩肺功能惡化，並沒有辦法阻止惡化，病人服用並不會感到「好一點」，畢竟肺功能還是在變差中，只是速度比較慢，沒有對照組，個人是比較難感受到差異。
參考資料
1. Laurenson S, Sidhu R, Goodall M, Adler AI. NICE guidance on nintedanib for treating idiopathic pulmonary fibrosis. Lancet Respir Med 2016; 4:176.
2. Richeldi L, Costabel U, Selman M, et al. Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2011; 365:1079.
3. Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, et al. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014; 370:2071.
4. Distler O, Highland KB, Gahlemann M, et al. Nintedanib for Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease. N Engl J Med 2019; 380:2518.
5. Kevin R. Flaherty, M.D., Athol U. Wells, M.D., Vincent Cottin, M.D., et al. Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Diseases. N Engl J Med 2019; 381:1718-1727.
