BZD的活性代謝物
內專筆試的第二部分有包括精神科的範疇(每年7題)，分數不會太難拿，通常是考基本觀念和閱讀。
不免俗會提到精神科的藥物個論，其一便是BZD分類下各藥物比較(長短效、有無活性代謝物等)。
作者：張庭嘉
一般記憶三個具有代表性：oxazepam、lorazepam、temazepam
編按：記憶口訣─想娶OL要先看她媽媽 Oxazepam、Lorazepam、Temazepam
其實沒有活性代謝物的還有一拖拉庫：Triazolam、Midazolam、Alprazolam、Bromazepam、Clonazepam。
(根據UpToDate，Aprazolam的活性代謝物是minimal)
編按：所以口訣還有下半段，記不起來就放棄罷...
她媽喜歡ABC：Triazolam、Midazolam、Alprazolam、Bromazepam、Clonazepam
(Clonazepam不要跟Clorazepate搞混了，後者有活性代謝物)
對於長期使用BZD者，flumazenil會引發withdrawal seizure。
因為BZD過量通常不會致命，使用flumazenil帶來的風險可能會超過其好處。
成人劑量為0.2 mg靜脈滴注30秒，重複劑量可以再給 (0.2-1mg)，給到期望效果出現為止。(累積不超過3mg) [3]
單一劑量的flumazenil約在6-10分鐘產生最大效果，有癲癇風險的患者要在給予下一劑之前稍待一下。
注意！flumazenil並無法持續逆轉BZD過量造成的呼吸抑制作用，必要時還是得插管接機。[4]
另外如Lorazepam、Temazepam、Axazepam口服吸收慢，脂溶性低，需在入睡前45-90分鐘先服用。
與其他安眠藥相比，BZD較不易干擾快速動眼期 (REM)。
BZD用在焦慮病人不應無限期的使用，不然可能產生耐受或依賴性，一般使用二至四週。
2. Charles E. Griffin, III, et al. Benzodiazepine pharmacology and central nervous system-mediated effects. Ochsner J. 2013 Summer; 13(2): 214–223.
3. Romazicon package insert. Roche Pharmaceuticals. www.dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?id=6844 (Accessed on May 05, 2009).
4. Shalansky SJ, Naumann TL, Englander FA. Effect of flumazenil on benzodiazepine-induced respiratory depression. Clin Pharm 1993; 12:483.
5. 李慧如，〈Benzodiazepines的合理使用〉，《藥學雜誌》，第十二卷第二期(85年6月)。
1. 下列何種Benzodiazepine 類藥物會代謝成具有活性之代謝物？
(A) Diazepam
(B) Estazolam
(C) Lorazepam
(D) Oxazepam
2. 關於下列各種抗焦慮藥物的特性描述何者為非？
A. Diazepam作用速度(action of onset)快，鎮靜(sedation)效果明顯
B. Lorazepam作用速度中等，無活性代謝物(no active metabolites)
C. Alprazolam作用速度中等，較難戒斷停藥(difficult to withdrawal)
D. Oxazepam作用速度快，具有半衰期極長之活性代謝物
E. Clonazepam作用速度慢，美國FDA核准使用於恐慌症(panic disorder)
3. 鎮靜催眠藥物benzodiazepine所作用之GABAA受體主要係為調控下列何種離子管道的通透性？
(A)鈉離子管道（Sodium channels）
(B)鈣離子管道（Calcium channels）
(C)鉀離子管道（Potassium channels）
(D)氯離子管道（Chloride channels）
4. 下列有關flumazenil 之敘述，何者正確？
(A)為GABA 受體之inverse agonist
(B)可用於急救thiopental 使用過量中毒之病人
(C)可有效拮抗所有benzodiazepine 類藥物之呼吸抑制作用
(D)半衰期較benzodiazepine 類藥物短
5. 下列有關鎮靜-安眠（sedative-hypnotic）藥物作用之敘述，何者有誤？
(A) Benzodiazepines 類藥物較 Barbiturates 類藥物不易引起呼吸抑制的副作用
(B)長效型藥物在停藥後所產生的禁斷現象（withdrawal symptoms）通常較短效型藥物嚴重
(C)Barbiturates類藥物會直接打開GABA A受體氯離子管道，但Benzodiazepines類藥物則否
(D)鎮靜-安眠藥物與酒精會產生交互依賴性（cross-dependence）的現象
6. 抗焦慮症用藥Benzodiazepine在腦部主要的作用機轉為何？
(A)作用於GABA-A受體，活化後使細胞膜產生過極化（hyperpolarization）而安定神經活性
(B)抑制多巴胺D3受體的下游功能
(C)血清素5-HT3受體，活化後使動作電位的頻率下降
(D)抑制NMDA受體，使細胞不易產生興奮現象
7. 抗焦慮用藥 benzodiazepine 對於安定神經細胞的作用機轉為何？
(A)活化 GABA-A 受體，使氯離子流入細胞內造成細胞的過極化（hyperpolarization）而安定神經活性
(B)活化 GABA-B 受體，抑制中樞麩胺酸的分泌
(C)活化中樞神經麩胺酸的神經活性
(D)阻斷鈣離子通道，降低細胞的生理活性
8. 下列 benzodiazepines 類藥物長期使用後停藥，何者最容易引起反彈性失眠？
(A) Triazolam
(B) Diazepam
(C) Flurazepam
(D) Temazepam
9. 下列 Benzodiazepine 類的藥物中，口服吸收最快的是：
(A) Diazepam
(B) Chlordiazepoxide
(C) Oxazepam
(D) Lorazepam
10. Benzodiazepines類鎮靜-催眠（sedative-hypnotic）藥物與Barbiturates類鎮靜-催眠藥物相較而 言，則下列敘述何者錯誤？
(A)Benzodiazepines類藥物較不易引起呼吸抑制的副作用
(B)Benzodiazepines類藥物較會縮短眼球快動型睡眠（Rapid eye movement）的期間
(C)Barbiturates類藥物較易誘導肝臟中的P450微粒體酶活性
(D)Barbiturates類藥物會直接打開GABAA受體氯離子管道，但Benzodiazepines類藥物則否
11. 以下有關 benzodiazepine 類藥物之敘述，何者為誤？
(A) 結合到GABA B receptor作用
(B) 許多 benzodiazepine 類藥物之代謝物仍具有活性，故作用延長而有第二天嗜睡的結果
(C) 長期使用會因為 down regulation of benzodiazepine receptor 而產生 tolerance effect
(D) 突然停藥易發生戒斷（withdrawal）症候群
12. 關於benzodiazepine 類藥物作用之敘述，下列何者錯誤？
(A) 容易產生依賴性（dependence）
(B) 具有阻斷GABA 的抑制作用
(C) 具有增加神經細胞膜上氯離子的流動，造成過極化作用（hyperpolarization）
(D) 對於呼吸及心血管系統的抑制作用較小
13. 慢性使用benzodiazepines 類藥物三個月後，停藥原則是：
(A) 兩週減少1/4 日劑量，慢慢停藥
(B) 換成脂溶性強的類似藥後，三天內可停藥
(C) 可立刻停藥
(D) 可配合喝酒來停藥
14. 病人的失眠及焦慮問題，如醫師考慮處方沒有活性代謝物的benzodiazepine類藥品，則下列何者最適合？
(A)Clorazepate
(B)Diazepam
(C)Lorazepam
(D)Chlordiazepoxide
15. 下列何種 benzodiazepine 類安眠藥，其活性代謝物的半衰期過長，易使老年人發生跌倒與骨折的事件，應避免使用？
(A) Estazolam
(B) Flurazepam
(C) Temazepam
(D) Triazolam
16. 下列何種Benzodiazepine 類藥物會代謝成具有活性之代謝物？
(A) Diazepam
(B) Estazolam
(C) Lorazepam
(D) Oxazepam
17. 王同學 18 歲，半年前因車禍頭部受傷，目前持續服用 carbamazepine 200 mg tid 預防癲癇的發作。某天母親發現他幾乎無意識且呼吸緩慢而送醫急救，懷疑可能吞服家中一瓶 diazepam（5 mg，30 顆）。下列敘述何項錯誤？
(A)呼吸及中樞神經抑制為 benzodiazepine overdose 之典型特徵
(B)通常不具致命性影響可完全痊癒
(C)可給予王同學 flumazenil 做為 benzodiazepine receptor antagonist
(D)配合使用活性碳或胃管引流可將胃中藥物移除
18. 下列 benzodiazepine 類藥物中，何者沒有活性代謝物？
(A) Diazepam
(B) Prazepam
(C) Alprazolam
(D) Clorazepate
19. 關於benzodiazepine (BZD) 類藥物的成癮問題及戒治，下列何者為非？
A. BZD的依賴性(dependence)可以發生在低劑量而且沒有產生耐受性(tolerance)的情況下
B. BZD的戒斷症狀，長效型的藥物發生在斷藥後5-10天，短效的藥物大約在2-3天
C. 每日使用BZD當量若超過100 mg的diazepam，建議住院來戒藥
D. 協助使用多種BZD個案戒藥時，應先將BZD種類單純化至diazepam一種
E. 依據實證醫學回顧的共識，戒除大於30 mg diazepam的BZD成癮，可在4-6天完成
不免俗會提到精神科的藥物個論，其一便是BZD分類下各藥物比較(長短效、有無活性代謝物等)。
作者：張庭嘉
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| 常見BZD代謝途徑 |
有無活性代謝物
所有BZD類藥物都是由肝臟代謝，對於老年人及嚴重肝臟疾病的病人，藥物選擇以肝臟代謝後產生不具活性代謝物 (no active metabolite)的藥物為主。一般記憶三個具有代表性：oxazepam、lorazepam、temazepam
編按：記憶口訣─想娶OL要先看她媽媽 Oxazepam、Lorazepam、Temazepam
其實沒有活性代謝物的還有一拖拉庫：Triazolam、Midazolam、Alprazolam、Bromazepam、Clonazepam。
(根據UpToDate，Aprazolam的活性代謝物是minimal)
編按：所以口訣還有下半段，記不起來就放棄罷...
她媽喜歡ABC：Triazolam、Midazolam、Alprazolam、Bromazepam、Clonazepam
(Clonazepam不要跟Clorazepate搞混了，後者有活性代謝物)
解毒劑
Flumazenil是BZD receptor的競爭性antagonist，但使用在BZD過量患者始終有爭議。對於長期使用BZD者，flumazenil會引發withdrawal seizure。
因為BZD過量通常不會致命，使用flumazenil帶來的風險可能會超過其好處。
成人劑量為0.2 mg靜脈滴注30秒，重複劑量可以再給 (0.2-1mg)，給到期望效果出現為止。(累積不超過3mg) [3]
單一劑量的flumazenil約在6-10分鐘產生最大效果，有癲癇風險的患者要在給予下一劑之前稍待一下。
注意！flumazenil並無法持續逆轉BZD過量造成的呼吸抑制作用，必要時還是得插管接機。[4]
其他
BZD的腸胃吸收好，且所有BZD皆為親脂性，尤以Diazepam為高，口服後立刻被運送至血流灌注多的器官(腦)，隨後又重新分布至灌注少的器官(肌肉、脂肪)，提早結束其對中樞的作用。另外如Lorazepam、Temazepam、Axazepam口服吸收慢，脂溶性低，需在入睡前45-90分鐘先服用。
與其他安眠藥相比，BZD較不易干擾快速動眼期 (REM)。
BZD用在焦慮病人不應無限期的使用，不然可能產生耐受或依賴性，一般使用二至四週。
參考資料
1. UpToDate: Benzodiazepine use disorder: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, course, and diagnosis2. Charles E. Griffin, III, et al. Benzodiazepine pharmacology and central nervous system-mediated effects. Ochsner J. 2013 Summer; 13(2): 214–223.
3. Romazicon package insert. Roche Pharmaceuticals. www.dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?id=6844 (Accessed on May 05, 2009).
4. Shalansky SJ, Naumann TL, Englander FA. Effect of flumazenil on benzodiazepine-induced respiratory depression. Clin Pharm 1993; 12:483.
5. 李慧如，〈Benzodiazepines的合理使用〉，《藥學雜誌》，第十二卷第二期(85年6月)。
考題 CDDDB AAAAB ABACB ADCE
1. 下列何種Benzodiazepine 類藥物會代謝成具有活性之代謝物？
(A) Diazepam
(B) Estazolam
(C) Lorazepam
(D) Oxazepam
2. 關於下列各種抗焦慮藥物的特性描述何者為非？
A. Diazepam作用速度(action of onset)快，鎮靜(sedation)效果明顯
B. Lorazepam作用速度中等，無活性代謝物(no active metabolites)
C. Alprazolam作用速度中等，較難戒斷停藥(difficult to withdrawal)
D. Oxazepam作用速度快，具有半衰期極長之活性代謝物
E. Clonazepam作用速度慢，美國FDA核准使用於恐慌症(panic disorder)
3. 鎮靜催眠藥物benzodiazepine所作用之GABAA受體主要係為調控下列何種離子管道的通透性？
(A)鈉離子管道（Sodium channels）
(B)鈣離子管道（Calcium channels）
(C)鉀離子管道（Potassium channels）
(D)氯離子管道（Chloride channels）
4. 下列有關flumazenil 之敘述，何者正確？
(A)為GABA 受體之inverse agonist
(B)可用於急救thiopental 使用過量中毒之病人
(C)可有效拮抗所有benzodiazepine 類藥物之呼吸抑制作用
(D)半衰期較benzodiazepine 類藥物短
5. 下列有關鎮靜-安眠（sedative-hypnotic）藥物作用之敘述，何者有誤？
(A) Benzodiazepines 類藥物較 Barbiturates 類藥物不易引起呼吸抑制的副作用
(B)長效型藥物在停藥後所產生的禁斷現象（withdrawal symptoms）通常較短效型藥物嚴重
(C)Barbiturates類藥物會直接打開GABA A受體氯離子管道，但Benzodiazepines類藥物則否
(D)鎮靜-安眠藥物與酒精會產生交互依賴性（cross-dependence）的現象
6. 抗焦慮症用藥Benzodiazepine在腦部主要的作用機轉為何？
(A)作用於GABA-A受體，活化後使細胞膜產生過極化（hyperpolarization）而安定神經活性
(B)抑制多巴胺D3受體的下游功能
(C)血清素5-HT3受體，活化後使動作電位的頻率下降
(D)抑制NMDA受體，使細胞不易產生興奮現象
7. 抗焦慮用藥 benzodiazepine 對於安定神經細胞的作用機轉為何？
(A)活化 GABA-A 受體，使氯離子流入細胞內造成細胞的過極化（hyperpolarization）而安定神經活性
(B)活化 GABA-B 受體，抑制中樞麩胺酸的分泌
(C)活化中樞神經麩胺酸的神經活性
(D)阻斷鈣離子通道，降低細胞的生理活性
8. 下列 benzodiazepines 類藥物長期使用後停藥，何者最容易引起反彈性失眠？
(A) Triazolam
(B) Diazepam
(C) Flurazepam
(D) Temazepam
9. 下列 Benzodiazepine 類的藥物中，口服吸收最快的是：
(A) Diazepam
(B) Chlordiazepoxide
(C) Oxazepam
(D) Lorazepam
10. Benzodiazepines類鎮靜-催眠（sedative-hypnotic）藥物與Barbiturates類鎮靜-催眠藥物相較而 言，則下列敘述何者錯誤？
(A)Benzodiazepines類藥物較不易引起呼吸抑制的副作用
(B)Benzodiazepines類藥物較會縮短眼球快動型睡眠（Rapid eye movement）的期間
(C)Barbiturates類藥物較易誘導肝臟中的P450微粒體酶活性
(D)Barbiturates類藥物會直接打開GABAA受體氯離子管道，但Benzodiazepines類藥物則否
11. 以下有關 benzodiazepine 類藥物之敘述，何者為誤？
(A) 結合到GABA B receptor作用
(B) 許多 benzodiazepine 類藥物之代謝物仍具有活性，故作用延長而有第二天嗜睡的結果
(C) 長期使用會因為 down regulation of benzodiazepine receptor 而產生 tolerance effect
(D) 突然停藥易發生戒斷（withdrawal）症候群
12. 關於benzodiazepine 類藥物作用之敘述，下列何者錯誤？
(A) 容易產生依賴性（dependence）
(B) 具有阻斷GABA 的抑制作用
(C) 具有增加神經細胞膜上氯離子的流動，造成過極化作用（hyperpolarization）
(D) 對於呼吸及心血管系統的抑制作用較小
13. 慢性使用benzodiazepines 類藥物三個月後，停藥原則是：
(A) 兩週減少1/4 日劑量，慢慢停藥
(B) 換成脂溶性強的類似藥後，三天內可停藥
(C) 可立刻停藥
(D) 可配合喝酒來停藥
14. 病人的失眠及焦慮問題，如醫師考慮處方沒有活性代謝物的benzodiazepine類藥品，則下列何者最適合？
(A)Clorazepate
(B)Diazepam
(C)Lorazepam
(D)Chlordiazepoxide
15. 下列何種 benzodiazepine 類安眠藥，其活性代謝物的半衰期過長，易使老年人發生跌倒與骨折的事件，應避免使用？
(A) Estazolam
(B) Flurazepam
(C) Temazepam
(D) Triazolam
16. 下列何種Benzodiazepine 類藥物會代謝成具有活性之代謝物？
(A) Diazepam
(B) Estazolam
(C) Lorazepam
(D) Oxazepam
17. 王同學 18 歲，半年前因車禍頭部受傷，目前持續服用 carbamazepine 200 mg tid 預防癲癇的發作。某天母親發現他幾乎無意識且呼吸緩慢而送醫急救，懷疑可能吞服家中一瓶 diazepam（5 mg，30 顆）。下列敘述何項錯誤？
(A)呼吸及中樞神經抑制為 benzodiazepine overdose 之典型特徵
(B)通常不具致命性影響可完全痊癒
(C)可給予王同學 flumazenil 做為 benzodiazepine receptor antagonist
(D)配合使用活性碳或胃管引流可將胃中藥物移除
18. 下列 benzodiazepine 類藥物中，何者沒有活性代謝物？
(A) Diazepam
(B) Prazepam
(C) Alprazolam
(D) Clorazepate
19. 關於benzodiazepine (BZD) 類藥物的成癮問題及戒治，下列何者為非？
A. BZD的依賴性(dependence)可以發生在低劑量而且沒有產生耐受性(tolerance)的情況下
B. BZD的戒斷症狀，長效型的藥物發生在斷藥後5-10天，短效的藥物大約在2-3天
C. 每日使用BZD當量若超過100 mg的diazepam，建議住院來戒藥
D. 協助使用多種BZD個案戒藥時，應先將BZD種類單純化至diazepam一種
E. 依據實證醫學回顧的共識，戒除大於30 mg diazepam的BZD成癮，可在4-6天完成
