十惡不赦的毒藥？毛地黃強心劑（Digoxin)
中國一位科普作家汪潔，上海理工大學畢業，曾任上海天文博物館首席志願者講解員，
主張人人能夠如科學家般去思考，著作一些科普書籍，
時常於Youtube科學聲音頻道發布影片，講解一些天文、物理、醫學相關的主題。
作者：張庭嘉
一位朋友定期追蹤他的影片，認為其闡述內容質量頂好，
不過近期一部影片卻讓他憂心，原因是影片中提到的毛地黃強心劑 (Digoxin)，他的家人正在服用中，
然而該影片中論述到該藥物會造成心臟病人的死亡風險增加，無疑是給毛地黃強心劑扣上一頂「不該」的大帽子，
『毛地黃不僅不是治療心臟衰竭的神藥，反而是加速病人死亡的毒藥！』影片中汪潔如是說道，
甚至影射臨床醫師不該堅信自己的臨床經驗，無視實證醫學確立的研究結果。
不過事實真的是如此嗎？
汪潔犯了跟愛莉莎莎 (Alisasa)同樣的高級錯誤 (就算你身邊很多小石頭：肝膽排石的自然療法？)，雖然他講述實證醫學(註1)的精神是對的，但對於毛地黃的推論則有很大的誤會。
註1：即影片中提及的「循證醫學」
死亡率(存活率)的迷思
死亡率和存活率一直是西藥發展上很重要的指標，
一種藥物一旦可以改善某類族群病人的死亡率、提升其存活率，就能夠登上治療該族群病人的治療指引，被寫進標準的治療流程中，
也就是說，這顆藥物可以延長這類病人壽命，醫師除非特殊理由 (副作用或過敏之類的因素)，否則不開此藥說不過去，
於是，這顆藥便會大賣特賣，致力研發藥物的藥廠便會笑得合不攏嘴。
舉例來說，1899年拜耳公司推出的得意之作阿斯匹靈 (Aspirin)，後來被證實長期低劑量服用能夠降低心肌梗塞、中風病人復發的機會及死亡率 [1-2]，
所以你能預見每一位因為心肌梗塞或中風住院的病人，出院時都會不免俗地吃上一顆阿斯匹靈，甚至伴隨其後半生。
其地位跟其他可有可無的「味素藥」可見一斑。
禮來推出了劃時代的藥物Xigris (Drotrecogin alfa)，它是人工重組的protein C，號稱具有抗發炎、抗血栓的效果，
根據2001年的PROWESS試驗，它是第一個在敗血症領域取得降低死亡率成果，並於同年獲得美國食品藥物管理局(FDA)核准使用於敗血症病人的殊榮 [3]，
言下之意，使用這藥是對病人有益的，醫師必須開！(除非有特殊理由)
然而在約莫十年之後，新的試驗 (PROWESS-SHCOK)卻自己打臉自己，發現並無法改善存活率 [4]，
雖然沒有發現其他安全的疑慮，公司卻決定主動全面下架這款藥物，並呼籲臨床醫師不要再使用該藥治療新病人。(參考 治療嚴重敗血症除栓素注射劑下架) (註2)
同樣，亞培藥廠1997年推出於歐美上市的減肥藥諾美婷 (sibutramine)，隨即狂銷70多國，在台灣上市每盒28顆要價3920元，一年可賣出8萬盒，
然而卻在2010年NEJM期刊出的SCOUT試驗中顯示其雖然不會影響死亡率，卻會已有心血管疾病的人使用後，產生中風或心肌梗塞的風險 [5]，結果也是大規模被下架。
從以上的例子可得知，連翻案無法改善死亡率，藥廠都可能會想主動下架；
如果一個藥物被證實會增加死亡率，那可是足以驚天地、泣鬼神的大事，
不僅是有專業知識的醫師不會去使用，它可是會從地球表面被消失的，連你想找都找不到。
註2：你可能會懷疑：哪間公司那麼笨，這種不利於公司的試驗只要藏起來不公布就好了啊？然而西藥的研究試驗是很嚴格的，大家當然傾向隱惡揚善、隱藏藥物的不良效果，不過你想要增加自己立足點或擴展市場，試驗進行前都要先公開再開始收案，否則就會被質疑在過程動手腳、只想公布對自己有利的研究結果，甚至你遲遲不公布後續研究結果也會被人懷疑有問題，逼得你不得不公布... 被發現數據做手腳的話，可能連公司本體都要離開地球表面了。
心衰竭的藥物治療目標
影片中汪潔說道：毛地黃在大量隨機雙盲試驗中，只能略微改善住院率，所以病人感覺好轉，不過是回光返照的假象而已。(註3)
心臟衰竭 (註4)的治療藥物百百款，真的可以令死亡率下降的為數不多，
其實心臟衰竭的藥物治療要改善的目標有三：
改善症狀、改善心臟功能惡化、降低死亡率。
利尿劑改善了症狀
一般我們臨床所見，病人因為心臟功能無法負荷身體水份，造成衰竭而入院，
水份因為無法有效從心臟輸出，造成水份鬱積各處，
體重顯著上升，雙腳腫得像象腿。
使用利尿劑可以幫助病人體內水份排出，除了改善水腫，也能改善肺部積水(肺水腫)所致的喘促，
所以病人最終可以下床走路，不再病奄奄地躺床。
他的水份是真的靠排尿排出體外了，體重下降 (註5)，
他的症狀也是真的改善了。
但是利尿劑無法改善病人的死亡率，這是件吊詭的事情，下面再解釋。
Statin與降低死亡率相關？
心臟衰竭的病人如果沒有特殊理由，只要其血脂高符合條件，就應該給他來一顆Statin！(註6)
因為心衰竭大多肇因於心臟血管阻塞的事件 (冠心病、心肌梗塞)，
高的血中膽固醇就容易造成其發生，也與死亡率升高有關，而諸多試驗也證實它們之間存在這種傾向、這種相關性...
不過都僅存事後的觀察，也就是說我發現有一群人有在吃Statin，他們死亡率比較低的，
但站在嚴格的西藥研究試驗角度，Statin想要標榜宣稱自己擁有降低死亡率的能力，還遠遠不夠格。
平衡一下，汪潔對實證醫學的概念陳述是對的，要由等級最較高的大量樣本隨機(雙盲)對照實驗來回答 (駐7)。
根據2007年NEJM以及2008年Lancet分別刊登CORONA及GISSI-HF二篇研究 [6-7]，Rosuvastatin作為Statin的老大哥問鼎醫學界二大期刊，
儘管其降血脂的效果依然優秀，它在CORANA試驗還是沒有達到終極目標 (primary outcome)，心血管原因造成的死亡沒有統計上顯著差異，不論是因為心肌梗塞、中風，都沒有改善死亡率。
在GISSI-HF試驗中，也沒有顯示出它在各種原因的死亡高人一等，鎩羽而歸。
二篇研究都是大量個案的研究，分別收納5011、4574人，也都歷時33、47個月的追蹤，其規模之龐大無怪乎可以登上怪物等級的醫學期刊。
顯而易見的常識推論，仍然在嚴謹的科學論證中挫敗，血脂高代表死亡增加是對的，但是卻無法證明服用降血脂藥物會降低死亡率，
怎麼會這樣！？
難怪各藥廠對於可以降低死亡率、改善存活率的冠冕是又愛又恨，砸了大筆大筆的研究經費下去，最後也只能慚愧地回到原點說一句：
我們跟降低死亡有相關、有這個趨勢...
畢竟死亡這件事牽涉太多，死亡只是一個事件，背後卻有各樣的原因在攪擾，比如：疾病本身過於強撼，單純藥物無力動搖，
又或者樣本數太少，剛好個案運氣都不好，不足以看出結果差別，這也就為何臨床試驗個案都要大規模數千數萬人的理由。
(反過來說，有些商品僅提出少數個案的成功案例，卻大肆宣稱有療效，便會為人所詬病)
心衰竭的症狀治療
心衰竭的病人入院的原因大多是因為其症狀，因為喘、一活動就喘、胸口悶、渾身不舒服、腳很腫，
他的不舒服不但造成自身日常生活無法自理，也牽累到家人，
改善他的症狀，讓他不需要為此住院，無疑也是重要的治療目標之一。
然而心臟衰竭的機轉過於複雜，心臟細胞超負荷造成細胞死亡，心臟為了打腫臉充胖子不斷膨大空腔，進而引發更多的細胞超負荷工作...
長此以往，惡性循環。
(參考 Compensation and decompensation in heart failure | NCLEX-RN | Khan Academy)
如果無法打破這樣的惡因，僅僅改善症狀，病人的心臟功能依舊會持續惡化，一去不復返，直到藥物再也無計可施的地步。
截至目前為止，也只有學生時期就已知的三大類藥物 (beta-blocker、ACEi (or ARB)、MRA)，和近年的二個新秀 (ARNI、SGLT-2)，能夠達到改善存活率的效果而已。
即便如此，各大類中也不是人人都能達到改善死亡率的殊榮，
舉例來看，SGLT-2即為近年來話題性降血糖藥物，它降血糖的功效普普，卻意外被發現有其他好處，
Dapagliflozin在DAPA-HF試驗中，不但減少心衰竭的惡化，連任何原因的死亡率都達到顯著的下降，更可怕的是，連非糖尿病患者也得到同樣的好處 [8]，
堪稱不務正業的佼佼者，到了這個地步，大家反而會疑惑Dapagliflozin真的是一顆血糖藥嘛？(誤)
但同屬SGLT-2的好兄弟Empagliflozin就沒那麼幸運，在EMPEROR-Reduced試驗中雖然顯示對心衰竭有好處，卻無法取得改善心血管原因死亡或任何原因死亡的成績 [9]。
其餘的SGLT-2也是顯示對心臟衰竭有好處，但在僅限於糖尿病患中，是否在非糖尿病患中也可以達到效果，則有待證實。
所以，達不到「降低死亡率」這個標竿很正常，大部份的藥物終其一生達不到，但不代表該藥物沒有其價值和定位，即便只能改善臨床症狀、改善病人生活品質不需往返醫院，都是它屹立於市場了不起的成就。
註3：晚期危重病人臨死前出現反常的短暫好轉現象，一般認為是人體調動免疫和內分泌系統對疾病進行最後抵抗所致。
註4：一般過去所稱心臟衰竭，其實是指左心衰竭，尤其是左心室射出分率下降的一群。
註5：臨床上戲稱該類心衰竭病人住院是來參加減重班，體重下降到一個水準，就可預見其症狀改善。
註6：他汀類藥物，是目前最常見的降膽固醇處方藥。
註7：即所謂RCT (RCT = randomized controlled trial)
毛地黃的定位在哪裡？
照汪潔的說法，毛地黃應該下市，不應該再被臨床醫師處方，但事實上沒有。
毛地黃強心劑在臨床上不常被拿來使用，它的效果跟其他後輩比起來算普普，稱不上是神藥，
在心律不整(心房顫動)控制中，如果使用了beta-blocker或CCB後仍無法有效改善，Digoxin就會出線(它有輕微AV blcok的效果)。
在心臟衰竭中，對於嚴重患者即便使用了標準治療，症狀仍無法得到改善，才考慮加上Digoxin，屬於後線的輔助用藥。
臨床上少被使用的另一個理由是：它會產生毒性。
治療心衰竭的目標濃度為 0.5-0.8 ng/mL，治療心率不整則沒有特別目標，但希望其濃度不高於2 ng/mL，毛地黃的劑量會針對各人個別的狀況去調整，
當低血鉀、低血鎂、高血鈣、甲狀腺功能低下、腎功能差等情況，也可能讓Digoxin更易產生毒性。
理論上，監測其血中濃度就足以避免中毒的發生，
但是後來發現，發生中毒症狀者也有可能血中濃度正常，血中濃度超標者沒有中毒症狀的也時有所聞，
毛地黃就是這樣令人既期待又怕受傷害的角色，
只能盡量避免血中濃度過高，衛教使用者要注意中毒的症狀，萬一真的發生中毒，還有解毒劑可以打。(毛地黃及動植物強心配醣體中毒之治療)
對於Digoxin和死亡率相關的證據，來自於ARISTOTLE試驗 (註8)，看到這麼假掰的試驗名稱就知道是藥廠的傑作，原文是在講新型口服抗凝血劑Apixaban和傳統抗凝血劑Warfarin比拼效果。
以這篇文章蒐集的資料為原型，去進行事後再分析，類似於拿人家整理好的資料庫再利用的感覺，
於是誕生了這一篇《Digoxin and Mortality in Patients With Atrial Fibrillation.》。
標題是很聳動沒錯！但他也沒講明有關沒關，吸引你要去讀內文，
汪潔的截圖是一篇首先於學會發表的摘要，
不過摘要內容不能結論為服用毛地黃會造成死亡風險增加，我來翻譯一段摘要內文結果如下：
在安全的劑量範圍服用毛地黃且長期使用者，並不會增加死亡風險；
但是當毛地黃血中濃度過高的時候，死亡風險則會開始增加，而且每增加 0.5 (ng/mL)，就會增加約19%的死亡風險，
另外，這個結果，對於有心衰竭或沒有心衰竭的患者都是一樣的。
言下之意，還是要大家小心使用，過猶不及都不好，尤其血中濃度越高，因為毒性產生的風險就越高。
原文有任何暗示Digoxin為萬惡淵藪、希望Digoxin可以立馬下架的意思嗎？
完全沒有。
關於毛地黃的爭議，在醫學界不是新鮮事，許多小篇的事後分析呈現有相關(增加死亡率)，有些呈現沒相關；
大一點的觀察性研究依然是呈現正反兩面的結果 [10-12]，未有定論。
醫學日新月異，不停會有新的藥物誕生和舊的藥物被淘汰，
毛地黃強心劑這顆藥目前仍存在在地球上，一切都有待更多的研究證實。
註8：ARISTOTLE即為古希臘哲學家亞里士多德的名字。
後記
鑑於日常頻繁被「NSAID是不是能比較快速改善肺炎？」、「感冒不舒服是不是應該吃點類固醇？」等問題摧殘，
對於回答這類醫療問題我早已見怪不怪，不過每次認真回答起來，還是要花費不少心力。
參考資料
1.Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324:71.
2.Berger JS, Brown DL, Becker RC. Low-dose aspirin in patients with stable cardiovascular disease: a meta-analysis. Am J Med 2008; 121:43.
3. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001; 344:699.
4.FDA Drug Safety Communication: Voluntary Market Withdrawal of Xigris [(Drotrecogin alfa (activated)] due to failure to show a survival benefit. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm277114.htm (Accessed on October 25, 2011).
