傻傻分不清楚：抗精神病藥物惡性症候群 vs. 血清症候群
研究神經內科考古題時發現：
藥學系也愛考的血清症候群 (serotonin syndrome)，只要起手勢提及「某某某因為憂鬱服用...」或「某某某長期服用fluoxetine...」，下面的答案就可以確定了。
不過血清症候群的臨床表現和NMS難以區分，前者的僵硬及高溫較輕微。
作為前驅症狀，血清症候群也比較會有噁心、嘔吐、腹瀉等腸胃道症狀。
編按：NMS = Neuroleptic malignant syndrome (抗精神病藥物惡性症候群)
作者：張庭嘉
有七成的患者以意識改變為第一個症狀。[2]
NMS嚴重的僵直症狀會造成CK高升，通常大於1000 IU/L，甚至破100,000，也被列入2011年專家共識的診斷標準中。[3]
不過診斷標準並未提及多少得分可以診斷NMS。
橫紋肌溶解造成的急性腎衰竭也常見，但專一性不佳。[4]
可能造成NMS的藥物包括：
其內容即使用一種可疑藥物加上下列任一情況 (未提及CK)：
任何併用藥物可能增加血清素神經傳導物質，活化突觸後5-HT1A和5-HT2A受器，就有可能導致血清症候群。
主要原因是併用藥物的協同作用 (synergistic)引起，另外，也可來自使用抗憂鬱藥SSRI同時併用CYP2D6、CYP3A4抑制劑。
可能引起血清症候群的藥物如下：
目前尚未有特定的檢驗方式可以確認診斷正確性。
首先，停掉可疑的藥物；
再來，鎮靜藥物可以使用BZD類。
不同的是：
Dantrolene為肌肉鬆弛劑，可以處理NMS肌肉強直引起高熱的問題。
Bromocriptine是多巴胺促效劑，一般維持使用至NMS控制後10天再慢慢減量。
(Amantadine也具有dopaminergic和anticholinergic效果可以替代Bromocriptine)
血清素症候群者，高血壓、心跳快可以考慮短效beta-blocker (e.g., esmolol, nitroprusside) (Propranolol長效有引發低血壓疑慮)；
MAOI造成的血清素症候群可能伴隨低血壓，可使用phenylephrine、epinephrine或norepinephrine；
然而Dopamine代謝產生epinephrine和norepinephrine，無法被monoamine oxidase (MAO)代謝掉，可能加重其預期效果，應避免使用。[5]
Cyprohepatadine為histamine-1 接受器的拮抗劑，同時也具有5-HT1A、5HT2A的拮抗作用，另外也有點anticholinergic的效果。(先12mg STAT，再每兩個小時給2mg直到看到臨床反應)
不過Cyprohepatadine的臨床效果缺乏實證研究。
Bromocriptine是serotonin促效劑，使用的話反而會惡化情況。
2. Velamoor VR, Norman RM, Caroff SN, et al. Progression of symptoms in neuroleptic malignant syndrome. J Nerv Ment Dis 1994; 182:168.
3. Gurrera RJ, Caroff SN, Cohen A, et al. An international consensus study of neuroleptic malignant syndrome diagnostic criteria using the Delphi method. J Clin Psychiatry 2011; 72:1222.
4. Eiser AR, Neff MS, Slifkin RF. Acute myoglobinuric renal failure. A consequence of the neuroleptic malignant syndrome. Arch Intern Med 1982; 142:601.
5. Boyer EW, Shannon M. The serotonin syndrome. N Engl J Med 2005; 352:1112.
1. 下列何者可用於緩解serotonin syndrome？
(A)cyproheptadine
(B)dextromethorphan
(C)linezolid
(D)meperidine
2. 王小姐今年 29 歲，規律服用 ethinylestradiol 30 mcg/levonorgestrel 125 mcg 及 paroxetine。因偏頭痛就醫，醫師診察後處方 sumatriptan 治療，下列敘述何者正確？
(A) Sumatriptan 與 ethinylestradiol 30 mcg/levonorgestrel 125 mcg 併用可能增加癲癇發作的風險
(B) Sumatriptan 與 ethinylestradiol 30 mcg/levonorgestrel 125 mcg 併用可能增加中風發作的風險
(C) Sumatriptan 與 paroxetine 併用可能增加 serotonin syndrome 的風險
(D) Sumatriptan 與 paroxetine 併用可能增加癲癇發作的風險
3. 下列藥品中，何者與 selegiline 併用時最可能導致 serotonin syndrome？
(A) Cyproheptadine
(B) Methysergide
(C) Propranolol
(D) Sertraline
4. 陳女士因為憂鬱症使用 paroxetine，又因癌症需要止痛藥，
【題組】請問那個藥品應該避免使用？
(A) Naproxen
(B) Morphine
(C) Oxycodone
(D) Tramadol
5. 【題組】請問避免使用該藥的原因為何？
(A)可能產生 cheese reaction
(B)可能產生 disulfiram syndrome
(C)可能產生 serotonin syndrome
(D)可能產生 gasping syndrome
6. 陳女士因為憂鬱症使用 fluoxetine，現因嚴重咳嗽影響睡眠，
【題組】請問下列那個藥品應該避免使用？
(A) Opium tincture
(B) Dextromethorphan
(C) Bromhexine
(D) Theophylline
7. 【題組】請問避免使用該藥的原因為何？
(A)會過度抑制呼吸中樞
(B)可能產生 serotonin syndrome
(C)會使 theophylline 濃度太高
(D)會使 fluoxetine 治療失效
8. 林先生長期使用 fluoxetine，近日就診後處方中新增 selegiline。此兩項藥品之併用可能導致下列何種狀況？
(A) Disulfiram-like reaction
(B) immune reconstitution syndrome
(C) Serotonin syndrome
(D) White coat syndrome
9. 40歲女性因大量流汗、發燒、意識不清被送至急診，檢查顯示脈搏每分鐘120下、肢體僵直(rigidity)、肌腱反射增加 (hyperreflexia)。病人有憂鬱症病史，在精神科門診看診用藥，最有可能是下列何診斷？
A. 韋尼克氏腦病（Wernicke's encephalopathy）
B. 病毒腦炎（viral encephalitis）
C. 抗精神藥物惡性症候群（neuroleptic malignant syndrome）
D. 鎮靜劑過量（tranquilizer overdose）
E. 血清症候群（serotonin syndrome）
10. 下列有關抗精神病藥物惡性症候群（neuroleptic malignant syndrome, NMS）的敘述，何者正確？
(A)常出現顆粒性白血球缺乏症（agranulocytosis）的致命危險
(B)是一種少見但致命的症候群，多發生於長期服用鋰鹽的病人
(C)會有突然高燒，以及意識改變的現象
(D)通常自主神經功能不受影響，因此心跳血壓尚屬穩定
11. 有關抗精神病藥物惡性症候群（neuroleptic malignant syndrome, NMS）呈現之臨床症狀敘述，下列何 項正確？①腎衰竭 ②血清肌酸酐磷酸酶（creatinine phosphokinase, CPK）上升 ③肌肉僵硬 ④牙 關緊閉
(A)①②③
(B)②③④
(C)①②④
(D)①③④
12. 賴小妹，診斷精神分裂症，在服用抗精神病藥物後出現意識喪失的情形，送醫診斷為抗精神病藥物惡性症 候群 (Neuroleptic Malignant Syndrome ; NMS)，賴小妹可能還有下列那些症狀？ 1.高燒 2.血壓升高 3.白血球減少 4.GOT、GPT 下降 5.肌肉僵硬
(A)123
(B)135
(C)125
(D)145
13. 抗精神病藥物的惡性症候群（neuroleptic malignant syndrome）症狀，下列何者最為正確？
(A)心跳變慢
(B)體溫下降
(C)呼吸急促
(D)意識不清
14. 根據 DSM-IV-TR，下列何者不是抗精神藥物惡性症候群（Neuroleptic Malignant Syndrome）的症狀？
(A)發燒
(B)緘默（mutism）
(C)心跳過速（tachycardia）
(D)焦慮
15. 根據 DSM-IV-TR，張先生 65 歲，6 個月前第一次出現精神症狀，他於 5 週前開始服用抗精神病藥物 （antipsychotic drugs），但於近日內卻開始有臉部、舌頭、嘴巴及身體不自主且重複的動作（如：用嘴唇 發出波波的聲響、身體前後擺動與發出咀嚼的聲音）等症狀，這表示張先生可能有：
(A)抗精神病藥物惡性症候群（Neuroleptic Malignant Syndrome）
(B)抗精神病藥物誘發之巴金氏症（Neuroleptic-Induced Parkinsonism）
(C)抗精神病藥物誘發之遲滯性運動失能（Neuroleptic-Induced Tardive Dyskinesia）
(D)抗精神病藥物誘發之靜坐失能（Neuroleptic-Induced Akathisia）
16. 40歲女性因大量流汗、發燒、意識不清被送至急診，檢查顯示脈搏每分鐘120下、肢體僵直(rigidity)、肌腱反射增加 (hyperreflexia)。病人有憂鬱症病史，在精神科門診看診用藥，最有可能是下列何診斷？
A. 韋尼克氏腦病（Wernicke's encephalopathy）
B. 病毒腦炎（viral encephalitis）
C. 抗精神藥物惡性症候群（neuroleptic malignant syndrome）
D. 鎮靜劑過量（tranquilizer overdose）
E. 血清症候群（serotonin syndrome）
17. 25歲男性，因嚴重躁動與肢體顫動就醫，病患有精神疾病，使用lithium、clozapine、valproic acid等藥物，病患意識混亂，體溫39℃，血壓 120/82 mmHg，脈搏 105/分鐘，全身僵硬（rigidity）與顫抖（tremor），肌酐酸酶（creatine kinase）為2450 units/L，最可能是哪一診斷？
A. 鋰鹽中毒
B. valproic acid過量
C. 血清素症候群（serotonin syndrome）
D. 惡性高體溫（malignant hyperthermia）
E. 抗精神病藥物惡性症候群（neuroleptic malignant syndrome）
18. NMS之案例幾乎都發生在服藥後多久？
A 10週內
B 30日內
C 4個月內
D 半年內
19. NMS之治療原則
A 及早診斷，及早停相關的藥
B 先用Benzodiazepine
C 再加Bromocriptine, amantadine或其他dopamine agonists
D 嚴重者可用Dantrolene
E 以上皆是
藥學系也愛考的血清症候群 (serotonin syndrome)，只要起手勢提及「某某某因為憂鬱服用...」或「某某某長期服用fluoxetine...」，下面的答案就可以確定了。
不過血清症候群的臨床表現和NMS難以區分，前者的僵硬及高溫較輕微。
作為前驅症狀，血清症候群也比較會有噁心、嘔吐、腹瀉等腸胃道症狀。
編按：NMS = Neuroleptic malignant syndrome (抗精神病藥物惡性症候群)
作者：張庭嘉
抗精神病藥物惡性症候群
典型症狀包括意識變化 (82%) (譫妄症)、嚴重肌肉強直，甚至有如巴金森氏症式的鉛管樣強直 (lead-pipe rigidity) (不論屈曲或伸展整個過程都有阻力)、體溫升高 (大於38'C (87%)或高於40'C (40%))、自律神經失調，如心跳快 (88%)、血壓過高過低 (61-77%)、喘促 (73%)等。有七成的患者以意識改變為第一個症狀。[2]
NMS嚴重的僵直症狀會造成CK高升，通常大於1000 IU/L，甚至破100,000，也被列入2011年專家共識的診斷標準中。[3]
不過診斷標準並未提及多少得分可以診斷NMS。
橫紋肌溶解造成的急性腎衰竭也常見，但專一性不佳。[4]
可能造成NMS的藥物包括：
- Antipsychotic agents: Aripiprazole、Chlorpromazine、Clozapine、Fluphenazine、Haloperidol、Olanzapine、Paliperidone、Perphenazine、Quetiapine、Risperidone、Thioridazine、Ziprasidone、Amisulpride、Zotepine
- Antiemetic agents: Domperidone、Droperidol、Metoclopramide、Prochlorperazine、Promethazine
血清症候群
Hunter Toxicity Decision Rules被UpToDate推崇為準確性較高的診斷標準 (Se 84% Sp 97%) (相較於Sternbach's criteria)。其內容即使用一種可疑藥物加上下列任一情況 (未提及CK)：
- Spontaneous clonus
- Inducible clonus + agitation or diaphoresis
- Ocular clonus + agitation or diaphoresis
- Tremor + hyperreflexia
- Hypertonia + temperature above 38'C + ocular clonus or inducible clonus
任何併用藥物可能增加血清素神經傳導物質，活化突觸後5-HT1A和5-HT2A受器，就有可能導致血清症候群。
主要原因是併用藥物的協同作用 (synergistic)引起，另外，也可來自使用抗憂鬱藥SSRI同時併用CYP2D6、CYP3A4抑制劑。
可能引起血清症候群的藥物如下：
- 安非他命及其衍生物：Dextroamphetamine、Methamphetamine、Sibutramine
- 止痛劑：Cyclobenzaprine、Fentanyl、Meperidine、Tramadol
- 抗憂鬱藥/情緒穩定劑：Buspirone、Lithium、MAOIs、SSRIs (eg., fluoxetine)、SNRIs (eg., venlafaxine)、serotonin 2A receptor blockers (eg., trazodone)、St. John's wort (貫葉連翹)、TCA (eg., amitriptyline, nortriptyline)
- 止吐劑：Metoclopramide、Ondansetron
- 偏頭痛用藥：Carbamazepine、Ergot alkaloids、Triptans、Valproic acid
- 其他：Cocaine、Dextromethorphan (鎮咳)、Linezolid、L-tryptophan、5-hydroxytryptophan
目前尚未有特定的檢驗方式可以確認診斷正確性。
臨床處置
兩者臨床處理上，相同的是：首先，停掉可疑的藥物；
再來，鎮靜藥物可以使用BZD類。
不同的是：
Dantrolene為肌肉鬆弛劑，可以處理NMS肌肉強直引起高熱的問題。
Bromocriptine是多巴胺促效劑，一般維持使用至NMS控制後10天再慢慢減量。
(Amantadine也具有dopaminergic和anticholinergic效果可以替代Bromocriptine)
血清素症候群者，高血壓、心跳快可以考慮短效beta-blocker (e.g., esmolol, nitroprusside) (Propranolol長效有引發低血壓疑慮)；
MAOI造成的血清素症候群可能伴隨低血壓，可使用phenylephrine、epinephrine或norepinephrine；
然而Dopamine代謝產生epinephrine和norepinephrine，無法被monoamine oxidase (MAO)代謝掉，可能加重其預期效果，應避免使用。[5]
Cyprohepatadine為histamine-1 接受器的拮抗劑，同時也具有5-HT1A、5HT2A的拮抗作用，另外也有點anticholinergic的效果。(先12mg STAT，再每兩個小時給2mg直到看到臨床反應)
不過Cyprohepatadine的臨床效果缺乏實證研究。
Bromocriptine是serotonin促效劑，使用的話反而會惡化情況。
參考資料
1. UpToDate: Neuroleptic malignant syndrome2. Velamoor VR, Norman RM, Caroff SN, et al. Progression of symptoms in neuroleptic malignant syndrome. J Nerv Ment Dis 1994; 182:168.
3. Gurrera RJ, Caroff SN, Cohen A, et al. An international consensus study of neuroleptic malignant syndrome diagnostic criteria using the Delphi method. J Clin Psychiatry 2011; 72:1222.
4. Eiser AR, Neff MS, Slifkin RF. Acute myoglobinuric renal failure. A consequence of the neuroleptic malignant syndrome. Arch Intern Med 1982; 142:601.
5. Boyer EW, Shannon M. The serotonin syndrome. N Engl J Med 2005; 352:1112.
考題 ACDDC BBCEC ACDDC EEBE
1. 下列何者可用於緩解serotonin syndrome？
(A)cyproheptadine
(B)dextromethorphan
(C)linezolid
(D)meperidine
2. 王小姐今年 29 歲，規律服用 ethinylestradiol 30 mcg/levonorgestrel 125 mcg 及 paroxetine。因偏頭痛就醫，醫師診察後處方 sumatriptan 治療，下列敘述何者正確？
(A) Sumatriptan 與 ethinylestradiol 30 mcg/levonorgestrel 125 mcg 併用可能增加癲癇發作的風險
(B) Sumatriptan 與 ethinylestradiol 30 mcg/levonorgestrel 125 mcg 併用可能增加中風發作的風險
(C) Sumatriptan 與 paroxetine 併用可能增加 serotonin syndrome 的風險
(D) Sumatriptan 與 paroxetine 併用可能增加癲癇發作的風險
3. 下列藥品中，何者與 selegiline 併用時最可能導致 serotonin syndrome？
(A) Cyproheptadine
(B) Methysergide
(C) Propranolol
(D) Sertraline
4. 陳女士因為憂鬱症使用 paroxetine，又因癌症需要止痛藥，
【題組】請問那個藥品應該避免使用？
(A) Naproxen
(B) Morphine
(C) Oxycodone
(D) Tramadol
5. 【題組】請問避免使用該藥的原因為何？
(A)可能產生 cheese reaction
(B)可能產生 disulfiram syndrome
(C)可能產生 serotonin syndrome
(D)可能產生 gasping syndrome
6. 陳女士因為憂鬱症使用 fluoxetine，現因嚴重咳嗽影響睡眠，
【題組】請問下列那個藥品應該避免使用？
(A) Opium tincture
(B) Dextromethorphan
(C) Bromhexine
(D) Theophylline
7. 【題組】請問避免使用該藥的原因為何？
(A)會過度抑制呼吸中樞
(B)可能產生 serotonin syndrome
(C)會使 theophylline 濃度太高
(D)會使 fluoxetine 治療失效
8. 林先生長期使用 fluoxetine，近日就診後處方中新增 selegiline。此兩項藥品之併用可能導致下列何種狀況？
(A) Disulfiram-like reaction
(B) immune reconstitution syndrome
(C) Serotonin syndrome
(D) White coat syndrome
9. 40歲女性因大量流汗、發燒、意識不清被送至急診，檢查顯示脈搏每分鐘120下、肢體僵直(rigidity)、肌腱反射增加 (hyperreflexia)。病人有憂鬱症病史，在精神科門診看診用藥，最有可能是下列何診斷？
A. 韋尼克氏腦病（Wernicke's encephalopathy）
B. 病毒腦炎（viral encephalitis）
C. 抗精神藥物惡性症候群（neuroleptic malignant syndrome）
D. 鎮靜劑過量（tranquilizer overdose）
E. 血清症候群（serotonin syndrome）
10. 下列有關抗精神病藥物惡性症候群（neuroleptic malignant syndrome, NMS）的敘述，何者正確？
(A)常出現顆粒性白血球缺乏症（agranulocytosis）的致命危險
(B)是一種少見但致命的症候群，多發生於長期服用鋰鹽的病人
(C)會有突然高燒，以及意識改變的現象
(D)通常自主神經功能不受影響，因此心跳血壓尚屬穩定
11. 有關抗精神病藥物惡性症候群（neuroleptic malignant syndrome, NMS）呈現之臨床症狀敘述，下列何 項正確？①腎衰竭 ②血清肌酸酐磷酸酶（creatinine phosphokinase, CPK）上升 ③肌肉僵硬 ④牙 關緊閉
(A)①②③
(B)②③④
(C)①②④
(D)①③④
12. 賴小妹，診斷精神分裂症，在服用抗精神病藥物後出現意識喪失的情形，送醫診斷為抗精神病藥物惡性症 候群 (Neuroleptic Malignant Syndrome ; NMS)，賴小妹可能還有下列那些症狀？ 1.高燒 2.血壓升高 3.白血球減少 4.GOT、GPT 下降 5.肌肉僵硬
(A)123
(B)135
(C)125
(D)145
13. 抗精神病藥物的惡性症候群（neuroleptic malignant syndrome）症狀，下列何者最為正確？
(A)心跳變慢
(B)體溫下降
(C)呼吸急促
(D)意識不清
14. 根據 DSM-IV-TR，下列何者不是抗精神藥物惡性症候群（Neuroleptic Malignant Syndrome）的症狀？
(A)發燒
(B)緘默（mutism）
(C)心跳過速（tachycardia）
(D)焦慮
15. 根據 DSM-IV-TR，張先生 65 歲，6 個月前第一次出現精神症狀，他於 5 週前開始服用抗精神病藥物 （antipsychotic drugs），但於近日內卻開始有臉部、舌頭、嘴巴及身體不自主且重複的動作（如：用嘴唇 發出波波的聲響、身體前後擺動與發出咀嚼的聲音）等症狀，這表示張先生可能有：
(A)抗精神病藥物惡性症候群（Neuroleptic Malignant Syndrome）
(B)抗精神病藥物誘發之巴金氏症（Neuroleptic-Induced Parkinsonism）
(C)抗精神病藥物誘發之遲滯性運動失能（Neuroleptic-Induced Tardive Dyskinesia）
(D)抗精神病藥物誘發之靜坐失能（Neuroleptic-Induced Akathisia）
16. 40歲女性因大量流汗、發燒、意識不清被送至急診，檢查顯示脈搏每分鐘120下、肢體僵直(rigidity)、肌腱反射增加 (hyperreflexia)。病人有憂鬱症病史，在精神科門診看診用藥，最有可能是下列何診斷？
A. 韋尼克氏腦病（Wernicke's encephalopathy）
B. 病毒腦炎（viral encephalitis）
C. 抗精神藥物惡性症候群（neuroleptic malignant syndrome）
D. 鎮靜劑過量（tranquilizer overdose）
E. 血清症候群（serotonin syndrome）
17. 25歲男性，因嚴重躁動與肢體顫動就醫，病患有精神疾病，使用lithium、clozapine、valproic acid等藥物，病患意識混亂，體溫39℃，血壓 120/82 mmHg，脈搏 105/分鐘，全身僵硬（rigidity）與顫抖（tremor），肌酐酸酶（creatine kinase）為2450 units/L，最可能是哪一診斷？
A. 鋰鹽中毒
B. valproic acid過量
C. 血清素症候群（serotonin syndrome）
D. 惡性高體溫（malignant hyperthermia）
E. 抗精神病藥物惡性症候群（neuroleptic malignant syndrome）
18. NMS之案例幾乎都發生在服藥後多久？
A 10週內
B 30日內
C 4個月內
D 半年內
19. NMS之治療原則
A 及早診斷，及早停相關的藥
B 先用Benzodiazepine
C 再加Bromocriptine, amantadine或其他dopamine agonists
D 嚴重者可用Dantrolene
E 以上皆是
