不退流行的話題：新型口服抗凝血劑 (NOAC or DOAC)
自1954年Warfarin通過美國FDA核准上市，長達六十多年的時間，Warfarin是世上僅有的口服抗凝血劑。
2010年時，Dabigatran於美國上市，不同於當時抗凝血劑Warfarin及Heparin機轉，新型口服抗凝血劑 (NOAC)的稱呼被廣泛使用。
註：NOAC = novel oral anticoagulant
然後歷經數年，已有另四種NOAC加入這個家族，Novel這個稱呼已然不符，2016年的CHEST guideline中，雖沿用NOAC稱呼，但將其中的N改為non-vitamin K的縮寫。
作者：張庭嘉
2014年日劇醫龍四第2集提及，HIT患者無法使用Heparin作為抗凝血劑，其替代藥物包括Parenteral direct thrombin inhibitors (Argatroban, Bivalirubin, Danaparoid)、Parenteral inhibitor of factor Xa (indirect) (Fondaparinux) 及NOACs。
當然若病人待抗凝血效果穩定、血小板矯正後，可轉用Warfarin。
註：Danaparoid也具抑制factor Xa效果
除了用於HIT，NOACs的另三項擅場範圍為VTE、AF、ACS。
其中心房顫動的病人CHA2DS2VASc score如2分或以上，強烈建議使用NOAC預防中風。(可見於CHA2DS2VASc score好難記？)
NOACs中除了Dabigatran機轉為direct thrombin抑制劑外，其餘皆為direct factor Xa factor抑制劑。
腎功能太差一律不建議使用(CrCl < 15 mL/min) ，但Dabigatran例外 CrCl < 30 mL/min即不建議使用。
中等程度腎功能差的患者(CrCl 30-50 mL/min)，如同時使用Dronedarone或Ketoconazole，則調降劑量為75mg BID，尤其年長者要小心使用。
CrCl介於15-30 mL/min的患者，如要使用需以75mg BID。但2009年RE-LY trial中收案條件中排除CrCl < 30 mL/min的個案，所以針對此族群使用Dabigatran的效用和安全性都待商榷。
Apixaban理論上不太會被洗腎洗掉 (AUC洗4小時下降14%, Frontera NCS/SCCM 2016)，洗腎病人理論上不用調整劑量，除非年紀大或體重過輕，不過立論基礎建立於2016年一篇僅8人的藥物動力學研究。
有些專家建議除非栓塞風險非常高，還是避免使用在洗腎病人身上，萬不得已，可以考慮Apixaban或Warfarin。
不過2016年刊登於NEJM總數7513人的研究顯示：與皮下的Enoxaparin (40mg once daily)比較，一組打安慰劑吃Betrixaban，一組打Enoxaparin吃安慰劑，結果主要族群(cohort 1, elevated D-dimer level)，primary outcome未顯出統計學差異 (6.9% receiving Betrixaban; 8.5% receiving enoxaparin) 。
另外同一篇事後分析的探索性結果 (prespecified exploratory analyses)顯示：在另外兩個大族群中(elevated D-dimer or age at least 75 years, cohort 2; overall population) 有顯著差異，暗示其仍帶來好處。 [3]
15mg QD的劑量會有較高的中風機會 (相較30mg QD使用或Warfarin)，不建議這樣使用。(FDA 2014)
急性腎衰竭患者需停用。
專家建議避免使用於65歲以上成人。(Beers Criteria, American Geriatrics Society 2019)
腎功能差 (moderate to severe renal impairment) 就選Rivaroxaban、Apixaban或Warfarin。
擔心腸胃道副作用或消化吸收不良，則用Rivaroxaban、Apixaban。
想頻次少(一天只須服一次藥)，挑Rivaroxaban、Edoxaban或Warfarin。
如出血風險高HAS-BLED分數3(含以上)，考慮Apixaban、Edoxaban、Dabigatran 75mg(US) or 110mg(rest of world) BID。
Systemic thromboembolism是MS的主要併發症之一，約三成的MS病人會經歷血栓事件，風險非常高。
根據2014年 ACC/AHA瓣膜心臟病指引，中等到嚴重程度的MS病人，只要合併 (1)AF (2)血栓病史 (3)左心房血栓 三項其中之一，即建議使用Warfarin (目標 INR 2.5)
甚至某些學者認為輕度的MS病人也該比照辦理。[4]
年長者鈣化的MS患者是例外，它適用前面提到的CHADS score。
另外，2019年一篇JACC的觀察性研究指出，在配對的2230人中，一半接受NOAC、一半接受Warfarin，血栓事件發生以NOAC較低 (2.22 vs. 4.19 %)，腦內出血比例雷同，死亡率也是NOAC組較低 (3.45 vs. 8.08)，不過尚待嚴謹方法是研究NOAC使用在MS族群的效力跟安全性。[5]
2. UpToDate: Atrial fibrillation: Anticoagulant therapy to prevent thromboembolism
3. Cohen AT, Harrington RA, Goldhaber SZ, et al. Extended Thromboprophylaxis with Betrixaban in Acutely Ill Medical Patients. N Engl J Med. 2016; 375(6): 534.
4. Iung B, Leenhardt A, Extramiana F. Management of atrial fibrillation in patients with rheumatic mitral stenosis. Heart 2018; 104:1062.
5. Kim JY, Kim SH, Myong JP, et al. Outcomes of Direct Oral Anticoagulants in Patients With Mitral Stenosis. J Am Coll Cardiol 2019; 73:1123.
A. (1)+(2)+(3)
B. (1)+(2)+(4)
C. (1)+(2)+(5)
D. (2)+(3)+(4)
E. (2)+(4)+(5)
2010年時，Dabigatran於美國上市，不同於當時抗凝血劑Warfarin及Heparin機轉，新型口服抗凝血劑 (NOAC)的稱呼被廣泛使用。
註：NOAC = novel oral anticoagulant
然後歷經數年，已有另四種NOAC加入這個家族，Novel這個稱呼已然不符，2016年的CHEST guideline中，雖沿用NOAC稱呼，但將其中的N改為non-vitamin K的縮寫。
作者：張庭嘉
2014年日劇醫龍四第2集提及，HIT患者無法使用Heparin作為抗凝血劑，其替代藥物包括Parenteral direct thrombin inhibitors (Argatroban, Bivalirubin, Danaparoid)、Parenteral inhibitor of factor Xa (indirect) (Fondaparinux) 及NOACs。
當然若病人待抗凝血效果穩定、血小板矯正後，可轉用Warfarin。
註：Danaparoid也具抑制factor Xa效果
除了用於HIT，NOACs的另三項擅場範圍為VTE、AF、ACS。
其中心房顫動的病人CHA2DS2VASc score如2分或以上，強烈建議使用NOAC預防中風。(可見於CHA2DS2VASc score好難記？)
NOACs中除了Dabigatran機轉為direct thrombin抑制劑外，其餘皆為direct factor Xa factor抑制劑。
腎功能太差一律不建議使用(CrCl < 15 mL/min) ，但Dabigatran例外 CrCl < 30 mL/min即不建議使用。
腎功能劑量調整 (用於Non-valvular AF)
Dabigatran
使用於輕微腎功能差病人(CrCl 50-80 mL/min)，AUC會上升1.5倍，要小心使用。(不用調整劑量)中等程度腎功能差的患者(CrCl 30-50 mL/min)，如同時使用Dronedarone或Ketoconazole，則調降劑量為75mg BID，尤其年長者要小心使用。
CrCl介於15-30 mL/min的患者，如要使用需以75mg BID。但2009年RE-LY trial中收案條件中排除CrCl < 30 mL/min的個案，所以針對此族群使用Dabigatran的效用和安全性都待商榷。
Apixaban
如符合sCr大於等於1.5mg/dL，加上年紀大(大於等於80歲)或體重過輕(小於等於60公斤)兩者其一，則改為2.5mg BID。Apixaban理論上不太會被洗腎洗掉 (AUC洗4小時下降14%, Frontera NCS/SCCM 2016)，洗腎病人理論上不用調整劑量，除非年紀大或體重過輕，不過立論基礎建立於2016年一篇僅8人的藥物動力學研究。
有些專家建議除非栓塞風險非常高，還是避免使用在洗腎病人身上，萬不得已，可以考慮Apixaban或Warfarin。
Betrixaban
極少經由腎臟、CYP代謝，用於靜脈栓塞(VTE)預防，使用劑量第一天160mg，第二天開始就維持每日80mg，使用35-42天；若腎功能CrCl < 30 或同時服用P-gp抑制劑，則劑量通通減半。不過2016年刊登於NEJM總數7513人的研究顯示：與皮下的Enoxaparin (40mg once daily)比較，一組打安慰劑吃Betrixaban，一組打Enoxaparin吃安慰劑，結果主要族群(cohort 1, elevated D-dimer level)，primary outcome未顯出統計學差異 (6.9% receiving Betrixaban; 8.5% receiving enoxaparin) 。
另外同一篇事後分析的探索性結果 (prespecified exploratory analyses)顯示：在另外兩個大族群中(elevated D-dimer or age at least 75 years, cohort 2; overall population) 有顯著差異，暗示其仍帶來好處。 [3]
Edoxaban
用於CrCl 15-50 mL/min病人調降劑量為30mg QD。15mg QD的劑量會有較高的中風機會 (相較30mg QD使用或Warfarin)，不建議這樣使用。(FDA 2014)
Rivaroxaban
用於CrCl 15-50 mL/min病人調降劑量為15mg QD。急性腎衰竭患者需停用。
專家建議避免使用於65歲以上成人。(Beers Criteria, American Geriatrics Society 2019)
病人考量因素
2015年JAMA就出了一篇Stroke Prevention in Atrial Fibrillation: A systematic Review，裡面有個簡易判斷的表格：腎功能差 (moderate to severe renal impairment) 就選Rivaroxaban、Apixaban或Warfarin。
擔心腸胃道副作用或消化吸收不良，則用Rivaroxaban、Apixaban。
想頻次少(一天只須服一次藥)，挑Rivaroxaban、Edoxaban或Warfarin。
如出血風險高HAS-BLED分數3(含以上)，考慮Apixaban、Edoxaban、Dabigatran 75mg(US) or 110mg(rest of world) BID。
Valvular AF
包括不論是手術放置的機械瓣、動物瓣、心導管放置的生物瓣的AF，另外也包含MS的病人。Systemic thromboembolism是MS的主要併發症之一，約三成的MS病人會經歷血栓事件，風險非常高。
根據2014年 ACC/AHA瓣膜心臟病指引，中等到嚴重程度的MS病人，只要合併 (1)AF (2)血栓病史 (3)左心房血栓 三項其中之一，即建議使用Warfarin (目標 INR 2.5)
甚至某些學者認為輕度的MS病人也該比照辦理。[4]
年長者鈣化的MS患者是例外，它適用前面提到的CHADS score。
另外，2019年一篇JACC的觀察性研究指出，在配對的2230人中，一半接受NOAC、一半接受Warfarin，血栓事件發生以NOAC較低 (2.22 vs. 4.19 %)，腦內出血比例雷同，死亡率也是NOAC組較低 (3.45 vs. 8.08)，不過尚待嚴謹方法是研究NOAC使用在MS族群的效力跟安全性。[5]
參考資料
1. UpToDate: Direct oral anticoagulants and parenteral direct thrombin inhibitors: Dosing and adverse effects2. UpToDate: Atrial fibrillation: Anticoagulant therapy to prevent thromboembolism
3. Cohen AT, Harrington RA, Goldhaber SZ, et al. Extended Thromboprophylaxis with Betrixaban in Acutely Ill Medical Patients. N Engl J Med. 2016; 375(6): 534.
4. Iung B, Leenhardt A, Extramiana F. Management of atrial fibrillation in patients with rheumatic mitral stenosis. Heart 2018; 104:1062.
5. Kim JY, Kim SH, Myong JP, et al. Outcomes of Direct Oral Anticoagulants in Patients With Mitral Stenosis. J Am Coll Cardiol 2019; 73:1123.
考題 C
有關心房纖維顫動 (atrial fibrillation, AF) 的臨床觀察，下列何組的敘述是正確的？(1). AF發作時間不明或大於二日，應在電擊(electric cardioversion)前就啟用抗凝血藥物，以防血栓的突發 (2). 二尖瓣狹窄(mitral stenosis)併有AF的病人僅只warfarin治療有效 (3). warfarin遠比aspirin + clopidogrel更能預防AF相關腦中風 (4). 新式口服抗凝血藥物遠比wafarin安全有效 (5). AF經電擊回復正常心律，至少應口服抗凝血藥物四週，其後依照CHADS2-VASc決定抗凝血藥物之使用A. (1)+(2)+(3)
B. (1)+(2)+(4)
C. (1)+(2)+(5)
D. (2)+(3)+(4)
E. (2)+(4)+(5)
