全世界最貴的藥 (Eculizumab)：比癌症更要命的絕症
1983年美國《罕病藥物法》通過後，某些藥廠發現在不受市場競爭的獨佔條件下，可以把藥價訂得奇高無比。
初始即1991年健贊（Genzyme）推出 Ceredase (高雪氏症用藥)，每年每位病人藥價15萬美元，甚至在基因工程技術量產後，成本雖然降低，價格反而還倍增，現在每年每位病人藥價為30萬美元 (約台幣900萬元)。
Alexion 旗下的單株抗體藥物 Soliris (Eculizumab) 更「榮登」全球最貴藥物的寶座，用於治療PNH，並於2011年獲得美國食品藥物管理局核准許可證用於aHUS，兩者每位患者每年藥價分別為47萬及62萬美元 (約台幣1900萬元)。
不幸得到此病的患者，如要活命，恐怕傾家蕩產也難以如願。
作者：張庭嘉
典型的HUS發生在腸胃道感染之後，非典型HUS (aHUS) 則來自基因突變或自體抗體影響補體活化。
Secondary HUS則由自體免疫、感染、惡性腫瘤、移植、藥物或懷孕引起。
典型引起兒童HUS病原包括STEC(約佔九成)，另有一成的HUS由肺炎鏈球菌 (Strep. pneumoniae) (5-15%)引起，再者HIV病毒及流感病毒也可能促成HUS。
編按：STEC = Shiga toxin-producing E. coli，譯為產志賀毒素大腸桿菌
成人典型HUS也來自STEC， 最常被分離出來即 E. coli O157:H7 [2]，最知名的昰1993年西雅圖速食漢堡店食物汙染中毒爆發E. coli O157:H7疫情 [3]，其中501個案中有45人進展成HUS。
另外在2011年爆發在德國、法國的疫情兇手則是 E. coli O104:H4菌株，同樣可以產生大量的Shiga toxins。[4-5]
Shigella當然也會引起TMA合併急性腎衰竭 [6]。
補體系統不論是classical、MBL或alternative路徑，都將產生C3轉化酶，引發後續複雜的級聯反應 (cascade reaction)。
如果調節因子factor H可以跟C3b順利結合，則補體系統不會被活化，紅血球、血小板及血管內皮就不會遭受自己補體系統的攻擊，否則就會進展成HUS。
調節補體系統的主要成員包括factor H、factor I和表面蛋白CD35、CD46、CD55 、CD59。
編按：PNH即與紅血球缺乏CD55和CD59兩種表面蛋白質相關
aHUS中最常見的基因突變即是關於factor H (包括CFH/CFHR1 hybrid genes) (24-28%)，CFHR1/3 deficiency with anti-factor H autoantibodies 次之 (3-10%)，前者患者有八成會在3-10年間進展到洗腎或死亡。
另外有近半數的aHUS的突變基因尚未明瞭，如今我們對於這個病仍所知有限。
比如：懷孕誘發病人的secondary HUS，但即便生產後，她的溶血、血小板低下及腎功能還是持續惡化。
Eculizumab是一人類單株抗體，可以專一性結合至補體 C5 蛋白，阻止 C5 裂解成 C5a 及 C5b 防止上述補體反應造成的血球、血管內皮破壞，無疑是aHUS的救星。
編按：Eculizumab使用在DGKε突變或cobalamin C deficiency的aHUS病人效果不佳。[7-8]
標準Eculizumab劑量為頭一個月每週一次900mg，接著改成每週一次1200mg，最後維持劑量每兩週一次1200mg。
編按：Eculizumab一支300mg，2017年全民健保初核的價格為170,166元，2019年廠商同意調降支付價至155,822元。一年約52週，每兩週要注射4支，一年的健保藥價為1620萬元。
(何時停藥？可能要等下輩子；不過少部分病人會嘗試拉長給藥間隔時間)
沒有實證研究支持plasma infusion及plasma exchange對HUS有療效。
不建議Eculizumab合併plasma exchange治療，因為Eculizumab會被洗掉，有補體再活化的風險，萬不得已洗完 plasma exchange還要再補上600mg Eculizumab。(錢錢又飛走了)
雖然有諸多的小case series顯示典型的STEC-HUS造成中樞損傷使用Eculizumab有幫助 [9-10]，但2011年爆發E. coli O104:H4疫情時，常規使用Eculizumab卻未顯示有好處 [11-12]。
對於懷孕誘發HUS患者，引產並不會改善疾病。持續使用Eculizumab患者，還是可以正常懷孕及哺乳。
2. Tarr PI, Gordon CA, Chandler WL. Shiga-toxin-producing Escherichia coli and haemolytic uraemic syndrome. Lancet. 2005;365(9464):1073.
3. Bell BP, Goldoft M, Griffin PM, et al. A multistate outbreak of Escherichia coli O157:H7-associated bloody diarrhea and hemolytic uremic syndrome from hamburgers. The Washington experience. JAMA. 1994;272(17):1349.
4. Buchholz U, Bernard H, Werber D, et al. German outbreak of Escherichia coli O104:H4 associated with sprouts. N Engl J Med. 2011 Nov;365(19):1763-70. Epub 2011 Oct 26.
5. King LA, Nogareda F, Weill FX, et al. Outbreak of Shiga toxin-producing Escherichia coli O104:H4 associated with organic fenugreek sprouts, France, June 2011. Clin Infect Dis. 2012;54(11):1588. Epub 2012 Mar 28.
6. Adams C, Vose A, Edmond MB, Lyckholm L. Shigella sonnei and hemolytic uremic syndrome: A case report and literature review. IDCases. 2017;8:6. Epub 2017 Feb 10.
7. Wehling C, Amon O, Bommer M, et al. Monitoring of complement activation biomarkers and eculizumab in complement-mediated renal disorders. Clin Exp Immunol. 2016;187(2):304-315.
8. Cornec-Le Gall E, Delmas Y, De Parscau L, et al. Adult-onset eculizumab-resistant hemolytic uremic syndrome associated with cobalamin C deficiency. Am J Kidney Dis. 2014;63(1):119-123.
9. Giordano P, Netti GS, Santangelo L, et al. A pediatric neurologic assessment score may drive the eculizumab-based treatment of Escherichia coli-related hemolytic uremic syndrome with neurological involvement. Pediatr Nephrol. 2019;34(3):517. Epub 2018 Oct 25.
10. Pape L, Hartmann H, Bange FC, et al. Eculizumab in Typical Hemolytic Uremic Syndrome (HUS) With Neurological Involvement. Medicine (Baltimore). 2015;94(24):e1000.
11. Loos S, Ahlenstiel T, Kranz B, et al. An outbreak of Shiga toxin-producing Escherichia coli O104:H4 hemolytic uremic syndrome in Germany: presentation and short-term outcome in children. Clin Infect Dis. 2012;55(6):753.
12. Kemper MJ. Outbreak of hemolytic uremic syndrome caused by E. coli O104:H4 in Germany: a pediatric perspective. Pediatr Nephrol. 2012 Feb;27(2):161-4. Epub 2011 Dec 13.
初始即1991年健贊（Genzyme）推出 Ceredase (高雪氏症用藥)，每年每位病人藥價15萬美元，甚至在基因工程技術量產後，成本雖然降低，價格反而還倍增，現在每年每位病人藥價為30萬美元 (約台幣900萬元)。
Alexion 旗下的單株抗體藥物 Soliris (Eculizumab) 更「榮登」全球最貴藥物的寶座，用於治療PNH，並於2011年獲得美國食品藥物管理局核准許可證用於aHUS，兩者每位患者每年藥價分別為47萬及62萬美元 (約台幣1900萬元)。
不幸得到此病的患者，如要活命，恐怕傾家蕩產也難以如願。
作者：張庭嘉
HUS成因
尿毒溶血症候群 (Hemolytic Uremic Syndrome, HUS)是血栓性微血管病變 (TMA)的一種，典型的臨床表現為急性腎衰竭、血小板低及血管內的溶血，是兒童急性腎衰竭的重要病因之一。典型的HUS發生在腸胃道感染之後，非典型HUS (aHUS) 則來自基因突變或自體抗體影響補體活化。
Secondary HUS則由自體免疫、感染、惡性腫瘤、移植、藥物或懷孕引起。
典型引起兒童HUS病原包括STEC(約佔九成)，另有一成的HUS由肺炎鏈球菌 (Strep. pneumoniae) (5-15%)引起，再者HIV病毒及流感病毒也可能促成HUS。
編按：STEC = Shiga toxin-producing E. coli，譯為產志賀毒素大腸桿菌
成人典型HUS也來自STEC， 最常被分離出來即 E. coli O157:H7 [2]，最知名的昰1993年西雅圖速食漢堡店食物汙染中毒爆發E. coli O157:H7疫情 [3]，其中501個案中有45人進展成HUS。
另外在2011年爆發在德國、法國的疫情兇手則是 E. coli O104:H4菌株，同樣可以產生大量的Shiga toxins。[4-5]
Shigella當然也會引起TMA合併急性腎衰竭 [6]。
aHUS成因
aHUS不同於典型HUS或secondary HUS，無感染病原，也沒有共病，病因來自調節補體的基因突變。雖然一部分aHUS病人發病前仍出現在感染後(通常是上呼吸道感染)，但感染只是誘發因子。(就算誘發因子消失，此病仍然不會改善)補體系統不論是classical、MBL或alternative路徑，都將產生C3轉化酶，引發後續複雜的級聯反應 (cascade reaction)。
如果調節因子factor H可以跟C3b順利結合，則補體系統不會被活化，紅血球、血小板及血管內皮就不會遭受自己補體系統的攻擊，否則就會進展成HUS。
調節補體系統的主要成員包括factor H、factor I和表面蛋白CD35、CD46、CD55 、CD59。
編按：PNH即與紅血球缺乏CD55和CD59兩種表面蛋白質相關
aHUS中最常見的基因突變即是關於factor H (包括CFH/CFHR1 hybrid genes) (24-28%)，CFHR1/3 deficiency with anti-factor H autoantibodies 次之 (3-10%)，前者患者有八成會在3-10年間進展到洗腎或死亡。
另外有近半數的aHUS的突變基因尚未明瞭，如今我們對於這個病仍所知有限。
治療方式
STEC-HUS通常具自限性 (self-limiting)，但是aHUS (或secondary HUS) 雖然誘發因子移除了，疾病仍然持續。比如：懷孕誘發病人的secondary HUS，但即便生產後，她的溶血、血小板低下及腎功能還是持續惡化。
Eculizumab是一人類單株抗體，可以專一性結合至補體 C5 蛋白，阻止 C5 裂解成 C5a 及 C5b 防止上述補體反應造成的血球、血管內皮破壞，無疑是aHUS的救星。
編按：Eculizumab使用在DGKε突變或cobalamin C deficiency的aHUS病人效果不佳。[7-8]
標準Eculizumab劑量為頭一個月每週一次900mg，接著改成每週一次1200mg，最後維持劑量每兩週一次1200mg。
編按：Eculizumab一支300mg，2017年全民健保初核的價格為170,166元，2019年廠商同意調降支付價至155,822元。一年約52週，每兩週要注射4支，一年的健保藥價為1620萬元。
(何時停藥？可能要等下輩子；不過少部分病人會嘗試拉長給藥間隔時間)
沒有實證研究支持plasma infusion及plasma exchange對HUS有療效。
不建議Eculizumab合併plasma exchange治療，因為Eculizumab會被洗掉，有補體再活化的風險，萬不得已洗完 plasma exchange還要再補上600mg Eculizumab。(錢錢又飛走了)
雖然有諸多的小case series顯示典型的STEC-HUS造成中樞損傷使用Eculizumab有幫助 [9-10]，但2011年爆發E. coli O104:H4疫情時，常規使用Eculizumab卻未顯示有好處 [11-12]。
對於懷孕誘發HUS患者，引產並不會改善疾病。持續使用Eculizumab患者，還是可以正常懷孕及哺乳。
後記
ADAMTS13檢驗可以用來鑑別TTP或HUS (雖然急性腎衰竭不是TTP典型表現)，ADAMTS13 < 10% (severe ADAMTS13 deficiency) 即可支持TTP診斷。資料來源
1. T. Sakari Jokiranta. HUS and atypical HUS. Blood 2017 129:2847-28562. Tarr PI, Gordon CA, Chandler WL. Shiga-toxin-producing Escherichia coli and haemolytic uraemic syndrome. Lancet. 2005;365(9464):1073.
3. Bell BP, Goldoft M, Griffin PM, et al. A multistate outbreak of Escherichia coli O157:H7-associated bloody diarrhea and hemolytic uremic syndrome from hamburgers. The Washington experience. JAMA. 1994;272(17):1349.
4. Buchholz U, Bernard H, Werber D, et al. German outbreak of Escherichia coli O104:H4 associated with sprouts. N Engl J Med. 2011 Nov;365(19):1763-70. Epub 2011 Oct 26.
5. King LA, Nogareda F, Weill FX, et al. Outbreak of Shiga toxin-producing Escherichia coli O104:H4 associated with organic fenugreek sprouts, France, June 2011. Clin Infect Dis. 2012;54(11):1588. Epub 2012 Mar 28.
6. Adams C, Vose A, Edmond MB, Lyckholm L. Shigella sonnei and hemolytic uremic syndrome: A case report and literature review. IDCases. 2017;8:6. Epub 2017 Feb 10.
7. Wehling C, Amon O, Bommer M, et al. Monitoring of complement activation biomarkers and eculizumab in complement-mediated renal disorders. Clin Exp Immunol. 2016;187(2):304-315.
8. Cornec-Le Gall E, Delmas Y, De Parscau L, et al. Adult-onset eculizumab-resistant hemolytic uremic syndrome associated with cobalamin C deficiency. Am J Kidney Dis. 2014;63(1):119-123.
9. Giordano P, Netti GS, Santangelo L, et al. A pediatric neurologic assessment score may drive the eculizumab-based treatment of Escherichia coli-related hemolytic uremic syndrome with neurological involvement. Pediatr Nephrol. 2019;34(3):517. Epub 2018 Oct 25.
10. Pape L, Hartmann H, Bange FC, et al. Eculizumab in Typical Hemolytic Uremic Syndrome (HUS) With Neurological Involvement. Medicine (Baltimore). 2015;94(24):e1000.
11. Loos S, Ahlenstiel T, Kranz B, et al. An outbreak of Shiga toxin-producing Escherichia coli O104:H4 hemolytic uremic syndrome in Germany: presentation and short-term outcome in children. Clin Infect Dis. 2012;55(6):753.
12. Kemper MJ. Outbreak of hemolytic uremic syndrome caused by E. coli O104:H4 in Germany: a pediatric perspective. Pediatr Nephrol. 2012 Feb;27(2):161-4. Epub 2011 Dec 13.
