肺癌的標靶治療系列之二:標靶治療也有抗藥性?
針對非小細胞癌EGFR突變常見的exon 19 deletion及exon 21 Leu858Arg (L858R)突變,標靶藥物EGFR TKI是十足有效的武器。 使用第一代標靶藥物gefitinib (Iressa)、erlotinib (Tarceva)、第二代afatinib (Giotrif)治療,反應率可達8成,無惡化存活期(progression-free survival, PFS)可達10-14個月。 [1-2] 其中exon 19及exon 21的突變佔8成。 [3-4] 作者:張庭嘉 使用標靶藥物一年以後,多數病人仍會面對疾病惡化,原因是肺癌細胞經過標靶治療篩選出具有抗藥性的腫瘤細胞。 產生抗藥性的機轉許多,其中眾所周知的就是exon 20的T790M突變,半數具抗藥性的腫瘤細胞原因都是EGFR產生T790M突變。 [5] EGFR突變示意圖(舉例:L858R) 第二代TKI因為其副作用較多的關係,抵消了原本對於它能夠抵抗T790M的期待[6]; 其重責大任留待第三代TKI,當然使用第三代TKI者產生抗藥性的機轉就不太一樣。 有學者將使用TKI治療後惡化分類成: oligo-progression (少處惡化)、systemic progression (多處惡化)及CNS sanctuary progression (包含leptomeningeal carcinomatosis、少有效治療方法) [7]。 也有人將其分成dramatic progression、gradual progression、local progression,其預後當然是gradual progression最好(OS: 39.4 months),dramatic progression最差(OS: 17.7 months); 倘若病人為gradual progression者,持續使用TKI會比改化療要好,一旦惡化改用化學治療,OS反而剩17.8個月而已[8]。 EGFR TKI產生抗藥性機轉 常見後天造成的抗藥性機轉有三種,如下說明: 標的基因改變 在其第20外顯子上,產生T790M點突變,在第790個胺基酸位置上Methionine被取代為Threonine,它會影響ATP-kinase pocket與EGFR TKI結合的親和力。 其他的突變點...